新教材解读：起始密码子的各种例外

图1  通用的密码子表

 事实上，在原核生物中，除了AUG外，GUG和UUG也可以作为起始密码子。以大肠杆菌为例，其基因组上使用AUG作为起始密码子的约占77％，以GUG为起始密码子的约占14％，以UUG为起始密码子的约占8％。当然还有更离谱的，如CUG。那么当GUG和UUG等作为起始密码子的时候，究竟编码什么氨基酸呢？是编码密码子表上（图1）所示的氨基酸，如GUG是缬氨酸（Val，V），UUG是亮氨酸（Leu，L），还是与AUG一样编码甲硫氨酸呢？

对于上述问题，就我所知，很多人想当然的会认为，肯定是遗传密码子表所示的氨基酸。殊不知，不管是哪一种密码子作为起始密码子，生物都会用统一的起始tRNA对其解码，而起始tRNA总是携带甲硫氨酸，因此都编码甲硫氨酸。当然，原核生物的中的细菌起始tRNA在携带甲硫氨酸以后，甲硫氨酸还要甲酰化修饰，故由起始密码子编码的是甲酰甲硫氨酸。记得在新版高中教材审定的时候，我建议在必修2（遗传与进化）这一册将密码子的地方，加上了相关的备注，以防老师在教学过程中讲错（图2）。这里有两个没有以AUG作为起始密码子的重要例子：一个是大肠杆菌乳糖（lac）操纵子编码阻遏蛋白的lacI基因，另一个是编码转乙酰酶lacA基因。它们分别以GUG和UUG作为起始密码子。那么为什么这些蛋白质基因在进化的过程中，起始密码子没有选择AUG呢？

对于这个问题，如果你知道控制一个基因转录起始的启动子有强有弱，而这可以用来作为控制基因产物量的一种方式，那么你同样可以理解选择AUG作为起始密码子和不用AUG作为起始密码子，也可以控制不同蛋白质翻译的量。对于细胞大量需要的蛋白质，用强启动子来启动转录更合适，因为这样可以转录出更多的mRNA，反之，对于细胞少量需要的蛋白质，用弱启动子更合适。按照这样的思路，细胞大量需要的蛋白质使用AUG作为起始密码子更合适，因为它更容易被起始tRNA上的反密码子（CAU）识别，因此AUG可视为“强起始密码子”，而细胞少量需要的蛋白质不用AUG作为起始密码子更合适，因为它不容易被起始tRNA上的反密码子识别，因此AUG以外的起始密码子可视为“弱起始密码子”。那么对于那些不用AUG作为起始密码子的蛋白质来说，如果强行将它们的起始密码子改造成AUG的话，它们还能正常翻译吗？

对于此问题，要看改造成AUG以后还能不能被起始tRNA识别！显然是可以被识别的，而且会变得更容易识别。因此，对于起始密码子改造成AUG的蛋白质来说，不仅照样翻译，而且翻译的效率会增加！因为它们原来先天不足的“弱起始密码子”变成了“强起始密码子”！

以上所说的起始密码子的例外是针对原核生物的，那么真核生物有任何例外吗？

事实上，真核生物的线粒体翻译系统就有例外，例如人类线粒体翻译系统使用AUA和AUU作为起始密码子，当然它们由线粒体内的起始tRNA对其解码，编码的也是甲酰甲硫氨酸。除此之外，还有什么其他例外吗？

我的回答是有的！而且这个例外更加不可思议。事实上早在2012年6月，Science上有一篇题为“Leucine-tRNA Initiates at CUG Start Codons for Protein Synthesis and Presentation by MHC Class I”的研究论文。该论文报道：哺乳动物体通过细胞毒性T细胞进行有效的免疫监视，需要新合成的多肽才能通过主要的组织相容性复合体（MHC）I类分子呈递。而这些多肽不仅通过常规的AUG起始，而且还可以通过隐秘的CUG起始翻译。但如果使用CUG作为起始密码子，细胞会在起始因子2A（eIF2A)的帮助下使用亮氨酰tRNA（Leu-tRNA）来启动CUG起始密码子的翻译，而不是起始tRNA，这样翻译出来的就是密码子表所示的亮氨酸。

没想到有关起始密码子会有这么多的例外，我相信将来科学家还会发现更多的例外！