细胞衰老的分子机理（人人都停留在25岁？）

时间：2021-01-05 15:19 | 栏目：第3节细胞的衰老和死亡 | 点击：次

细胞衰老的分子机理

1 差错学派

差错学派认为，细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环境的损伤作用后，因缺乏完善的修复，使“差错”积累而导致的。根据对导致“差错”的主要因子和主导因素的认识不同，可分为不同的学说，这些学说各有实验证据的支持。

（1）代谢废物积累学说

细胞代谢产物积累至一定最后会危害细胞，引起衰老。哺乳动物脂褐质的沉积是一个典型的例子、脂褐质是一些长寿命的蛋白质与DNA及脂质共价缩合形成的巨交联物，由于脂褐质结构致密，不能被彻底水解，又不能排出细胞，结果在细胞内沉积增多，阻碍细胞的物质交换和信号传递，最后导致细胞衰老。研究还发现老年性痴呆（AD）脑内的脂褐质、脑血管沉积物中均有β-淀粉样蛋白（β-AP），因此β-AP可作为AD的鉴定指标。

（2）大分子交联学说

过量的大分子交联是衰老的一个主要因素，如DNA交联和胶原交联均可损害细胞功能，引起衰老。在临床上，胶原交联与动脉硬化、微血管病变有密切关系。

（3）自由基学说

自由基是一类瞬时形成的含不成对电子的原子或功能基团，普遍存在于生物体中。其种类多、数量大，是活性极高的过渡态中间产物。正常细胞内存在清除自由基的防御系统，包括酶系统和非酶系统，前者如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶；非酶系统有维生素E、醌类物质等电子受体。

自由基的化学性质活泼，可攻击生物体内的DNA、蛋白质和脂质等物质，造成损伤，结果导致DNA断裂、交联、碱基羟基化，蛋白质变性而失活，膜脂中不饱和脂肪酸氧化，细胞膜流动性降低。

大量实验证明，SOD和CAT的活性升高能延缓机体的衰老，科学家Sohal等人将SOD和CAT基因导入果蝇，使转基因果蝇比野生型的这两种酶基因多一个拷贝，转基因果蝇中酶活性显著升高，而平均年龄和最高寿限有所延长。

（4）体细胞突变学说

认为诱发和自发突变积累均可使基因部分或全部功能丧失，导致功能性蛋白的合成减少，细胞衰老或死亡。例如，辐射可以导致年轻的哺乳动物出现衰老的症状，与个体正常衰老非常相似。

（5）DNA损伤修复学说

外源的理化因子、内源的自由基均可引起DNA损伤。正常机体内存在DNA的修复机制，通常可使损伤的DNA得到修复。但是随着年龄的增加，这种修复能力逐渐下降，结果导致DNA错误累积，最终细胞衰老死亡。另外，DNA的修复并不均一，转录活跃基因被优先修复，而在同一基因中转录区被优先修复，彻底的修复仪发生在细胞分裂的DNA复制时期，这也是干细胞能“永葆青春”的原因之一。

2 遗传论学派

遗传论学派认为衰老是遗传决定的自然演变过程，一切细胞均有内在的预定程序决定其寿命，而细胞寿命又决定种属寿命的差异，外部因素只能使细胞寿命在限定范围内变动。

（1）细胞有限分裂学说

许多实验证明，正常的动物细胞无论是在体内生长还是在体外培养，其分裂次数总存在一个“极限值”，亦称最大分裂次数，如人胚成纤维细胞在体外培养时只能增殖60~70代。

现在背遍认为细胞增殖次数与端粒DNA长度有关。

有研究表明，体细胞染色体的端粒DNA会随细胞分裂次数增加而不断缩短。DNA 复制一次端粒就缩短一段，当缩短到一定程度至极限值时，细胞停止复制，而走向衰亡。资料表明人的成纤维细胞端粒每年缩短14~18 bp，可见染色体的端粒有细胞分裂计数器的功能，能记忆细胞分裂的次数。

端粒的长度还与端聚酶的活性有关，端聚酶是一种反转录酶，能以自身的RNA为模板合成端粒DNA，在精原细胞和肿瘤细胞（如Hela细胞）中有较高的端聚酶活性，而正常体细胞中端聚酶的活性很低，呈抑制状态。

（2）重复基因失活学说

真核生物基因组DNA重复序列不仅增加基因信息量，而且也是使基因信息免遭机遇性分子损害的一种方式。主要基因的选择性重复是基因组的保护性机制，也可能是决定细胞衰老速率的一个因素，重复基因的一个拷贝受损或选择关闭后，其他拷贝被激活，直到最后一份拷贝用完，细胞因缺少某种重要产物而衰亡。

（3）衰老基因学说

统计学资料表明，子女的寿命与双亲的寿命有关，各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命。成人早衰症病人平均39岁时出现衰老，47岁生命结束；婴幼儿早衰症的小孩在1岁时出现明显的衰老，12~18 岁即过早夭折。由此看来物种的寿命主要取决于遗传物质，DNA链上可能存在一些“长寿基因”或“衰老基因”来决定个体的寿限。

研究表明当细胞衰老时，一些衰老相关基因（SAG）表达特别活跃，其表达水平大大高于年轻细胞，已在人1号染色体、4号染色体及X染色体上发现SAG。

用线虫的研究表明，基因的确可影响衰老及寿限，秀丽隐杆线虫的平均寿命仅3.5d，该虫age-1单基因突变，可提高平均寿命65%，提高最大寿命110%，age-1 突变型有较强的抗氧化酶活性，对H₂O₂、农药、紫外线和高温的耐受性均高于野生型。

对早老综合征的研究发现体内解旋酶存在突变，该酶基因位于8号染色体短臂，称为WRN基因，对老年性痴呆（AD）的研究发现，至少与4个基因的突变有关。其中淀粉样蛋白前体（APP）基因的突变，导致基因产物β-淀粉样蛋白易于在脑组织中沉积，引起AD。

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